李密乘胜攻克了偃师县，在这里修筑起金墉城驻扎下来，拥有三十多万人马，称雄一方。
东都留守韦津又和李密在上春门作战，韦津大败，当场被捉。隋廷掌管土木营建的官员将作大匠宇文恺叛离东都，投降了李密。东到海滨、泰山，南到长江、淮河，没有哪个郡县不派使者归附李密。窦建德、朱粲、杨士林、孟海公、徐圆朗、卢祖尚、周法明等人都顺势地派人向李密上书劝说他登皇帝位，于是李密手下的官吏们全都劝说他立即称帝，李密说：“洛阳没有平定之前，不能谈这件事。”
大业十四年（618年）正月，李密率三十万大军，进占金墉城，加紧修复城门、城墙和其他防御设施，并兵屯邙山，直逼上春门，洛阳城告急。
正在这时，政局突变，宇文化及在江都用练巾勒死隋炀帝，立秦王杨浩为傀儡皇帝，自率十万大军北上，消息传到东都洛阳，被称为“七贵”的大臣们（段达、王世充、元文都、韦津、皇甫）拥立留守洛阳的越王杨侗即位，改元皇泰。
时王世充专横跋扈，杨侗欲借李密之手除之，遂派人册封李密为太尉、尚书令、东南道大行台行军元帅、魏国公，声称平定宇文化及之后便让李密前来东都辅政。
李密为避免两面作战，腹背受敌，接受了册封，七月出兵东讨宇文化及。宇文化及到了黎阳，跟李密相遇，李密知道他的部队缺少军粮，速战速决对他有利，所以不跟他交锋，堵住了他的退路。
李密派徐世勣守卫仓城，宇文化及多次攻打没有成功。李密与宇文化及隔着河水对话，李密谴责他说：“你原来是匈奴的奴隶破野头罢了，父兄子弟都受隋朝厚恩，世代富贵，以至以公主为妻，你得到的光荣，整个朝廷没有第二个。享受国士的待遇，就应以国士的身份来报答国家，怎么能允许陛下失德，不能以死相谏，反而乘反叛之机，亲手弑君，连其子孙也一并戮杀，扶植皇室庶出子弟，独揽大权，自我尊崇，阴谋篡夺王位，侮辱后妃，残害无辜？你不追效诸葛瞻的忠诚，却做霍禹所干的一类叛逆恶行。真是天地不能宽容你，人神也不会保佑你。威逼良善，你打算向何处去！现在如果迅速来归附我，还可以保全你的后代。”
宇文化及默默无语，低头俯视了很久，才怒目圆睁大声喊道：“我同你讲砍杀的事，何须引经据典，咬文嚼字？”李密对随行人员说：“宇文化及如此平庸怯懦，忽然想当帝王，这是赵高、圣公一类人物，我只需要折杖驱赶他。”
宇文化及大修攻城器具，借以逼近黎阳仓城。李密不亏是隋唐虎胆英雄，亲自率领轻骑五百偷袭宇文化及阵地，烧毁了宇文化及的攻城器具，大火彻夜不灭。
李密得知宇文化及粮食快要耗尽，就诈称跟他联合，以便使他的士气松懈。宇文化及不知是计，非常高兴，任凭其士兵无拘无束地吃喝，指望李密送来粮食。后来知道是个计策，宇文化及大怒，跟李密在卫州的童山脚下展开激战，从早晨战到傍晚，杀得天昏地暗，李密身先士卒，带头冲锋，不幸被乱箭射伤，只得到汲县休息。
宇文化及精疲力尽、粮草断绝，士卒多半叛逃，攻了一下汲县之后，迅速向北转移到了魏县。他的部将陈智略、张童仁先后带领自己的队伍归顺了李密。原先，宇文化及在东郡留下了一些军需物资，派遣他设置的刑部尚书王轨看守，到这时王轨一看宇文化及大势已去，献出东郡投降了李密。李密最终大败宇文化及，宇文化及只好率领残部向北逃亡。
宇文化及的人马行进到徐州时，由于水路不通，他又下令掠夺当地的牛车2000辆，把宫女珍宝共同装车；他的戈甲兵器，也让兵士背着。由于道路遥远，人困马乏，三军将士怨声载道。大臣司马德戡、赵行枢和大将陈伯图等都先后打算杀掉宇文化及，又都因为谋划不周，而被宇文化及所杀。随后，大多数将士开始逃亡而去，追随他的不足2万人。
退到魏县后，宇文化及一看大势已去，说了一句很有名的话：“人生故当死，岂不一日为帝乎！”于是毒杀了自己一手扶上位的傀儡秦王杨浩，自立为帝，国号为许。
宇文化及原准备攻下魏州作为自己临时的栖身之地，但一连攻打了几十天，仍没拿下魏州，反被防守魏州的元宝藏打败，部将亡失1000多人。无奈，他又带兵奔向东北的聊城，打算招诱那一带的贼盗入伙。不料，却被手下出卖，被燕赵霸主窦建德活捉，并俘虏了他的部众。随后，窦建德将他装入囚车，押送到河间。窦建德列举了他弑君害民的种种罪行，把他和他的两个儿子宇文承基、宇文承趾，一一砍下了脑袋。
突厥可汗的妻子义成公主是隋炀帝的堂妹，听说兄长杨广被宇文化及弑杀，对宇文化及恨之入骨。而且又听说嫂子萧皇后落到窦建德手里后。便让丈夫遣使恭迎萧皇后，并索要宇文化及的脑袋。因为突厥势大，窦建德不敢不从，